Nature 系列专题：2018 风湿病领域关键进展年度详述

活血病科技领域这两项重大突破上半年详述为我们展现出了在基本上的 2018 年之前所取得的这两项重大突破，在这些文章之前，该科技领域的主要专家描述了他们挑选的本上半年 3-5 项这两项重大突破，简要了它们的临床影响，以及对这两项和未来研究的影响。

该上半年详述在线刊载于活血科技领域独立适度医学期刊 Nature Reviews Rheumatology（影响变异 IF：15.661）上，小编将隙您充满著活血病科技领域基础适度重大突破的精彩内容。

1-肾结石的持续适度和临床

2018 年，肾结石中风的临床取得了重大重大突破，造显现了一种在此之后由医务人员分庭抗礼的减少血浆胆红素的经营管理方法，并有证词说明别嘌呤醇有可能比非布司他具有更好的心肺部可靠度。

这两项重大突破：

以医务人员为分庭抗礼的医护可以缓解肾结石病患者的治果，而且具有运输成本效用 1

非布司他在肾结石和心肺部营养不良病患者之前应以谨慎用到 2

IL-1β衍生质马修单抗可以持续适度肾结石中风而不变动血浆胆红素低水平 3

肾结石的经营管理建议

E

中选意见

1

医疗工作人员需发放医疗相关文档，做好病患者普及教育工作

医疗工作人员用到活血病学会血浆胆红素建议同步进行达标临床，进而发放合理的肾结石经营管理

解决病患者对营养不良的看法，并向他们发放有关肾结石的适度质、缘故、关联、后果和临床方案的文档

2

指标肾结石的严重程度和肝硬化

肾结石的严重程度可以通过肾结石石的长期存在或影像学上的侵蚀来指标

对高血压、蔗糖尿病、慢适度肾脏营养不良、心肺部营养不良、蔗糖尿病等共病应以同步进行筛查和适当临床

3

设定血浆胆红素酸度的最大限度

一般病患者 6u2009mg/dl

肾结石石肾结石、侵蚀适度肾结石病患者 5 mg/dl

4

开始降胆红素临床

根据长期存在的肝硬化选项减少胆红素临床和起始临床的副发挥作用

用到别嘌呤醇作为一线临床

非布司他临床同时长期存在心肺部营养不良的病患者需谨慎

确保病患者对有可能在开始减少胆红素临床期间经常适度发生的肾结石中风有持续适度措施，有持续适度肾结石中风的行动计划

5

监测血浆胆红素和硫酸铜胆红素临床以达到最大限度

每月监测血浆胆红素，直到达到最大限度

经常适度的随访病患者有可能有助于坚持临床

确保降胆红素临床充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

供参考：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-巨噬细胞细胞内是 RA 潜在的靶向临床间接地

长期以来巨噬细胞细胞内一直是生质学的基础适度，但在基本上的十年之前，我们慢慢认识到巨噬细胞生质电磁场学在可调免疫细胞巨噬细胞机能方面的重要适度。2018 年的抑制作用研究已经强调巨噬细胞细胞内是类活血适度营养不良的潜在临床小分子。

如何通过新陈细胞内来调控呼吸道的呢？下面我们来看类活血适度营养不良 (RA) 之前巨噬细胞细胞内可调组分和免疫细胞巨噬细胞的呼吸道每一次，如下绘出所示。己蔗糖酶激酶 2 (Hexokinase 2, HK2) 抑制作用 RA 肌肉成纤维巨噬细胞；也滑腹腔巨噬细胞的蹂躏适度。通过柠檬酸复合物 GPR91 吸收的柠檬酸诱导表皮巨噬细胞的肺部转化成，通过低氧诱导变异 1α(HIF1α) 可调肺部表皮生长变异 (VEGF) 转化成。单核巨噬巨噬细胞之前灭活蔗细胞内丝氨酸酶激酶 3β(GSK3β) 引发底质和氧化底物减低，活适度氧转化成减低，巨噬细胞核腹腔电位减低，巨噬细胞核相关腹腔的转变成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

这两项重大突破：

成纤维巨噬细胞；也滑腹腔巨噬细胞超底质，表示大量己蔗糖酶激酶 2 (hexokinase 2, HK2)，抑制作用其蹂躏适度状；受阻 HK2 是一种在此之后临床策略 1

通过柠檬酸复合物 GPR91 摄取的柠檬酸诱导表皮巨噬细胞的肺部转化成适度状，通过低氧诱导变异 1α抑制作用肺部表皮生长变异分泌，引发迁移、蹂躏和肺部萌发减低 2

在类活血适度适度营养不良和腹腔营养不良之前，蔗细胞内丝氨酸酶激酶 3β间接地抑制作用依赖细胞核到巨噬细胞核转运钙，巨噬巨噬细胞的细胞内活动减低 3

供参考：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 复发抑制作用之前有机体组的发挥作用

近期心绞痛（SLE）是多肝脏免疫细胞适度营养不良的充分体现，它是由宿主防御间接地的所致转化和对最整体的一个人一组部分的免疫细胞辨认引起。在 2018 年，消化种系统免疫细胞和候选微生质的亢进扩张成为 SLE 复发抑制作用之前最基础适度的这两项重大突破。

这两项重大突破：

在狼疮易感小鼠和近期心绞痛 (SLE) 病患者亚群之前，微生质从小肠转回到肝脏，有可能驱动趋化因子相关等位基因的表示和免疫细胞适度的引发 1

对乙酰体 Ro60 的独有细菌共栖相合质同步进行免疫细胞叫停，可使易感个体引发内分泌免疫细胞适度和营养不良相关的免疫细胞适度 2

与潮湿囊肿病患者相像，SLE 病患者消化种系统乳糖多元适度受限；相比之下之下，这四组病患者的口腔乳糖一组有很大差异 3

下面是有可能引起 SLE 复发的致病生质抑制作用示意绘出：在健康成年人之前，消化种系统屏障遗存，由多种质种一组的消化种系统乳糖属于动态平衡完全。发生明显的近期心绞痛 (SLE) 有可能与消化种系统乳糖多元适度受限和消化种系统屏障损坏有关，从而引发许多不同的乳糖相关的免疫细胞亢进。细菌转回到竖井淋巴结和肝脏可引发烯丙基酯类复合物 (AhR) 种系统的作用于、I 型趋化因子 (IFN) 相关等位基因的表示减低以及免疫细胞适度的引发。现代消化种系统定植转变成 B 巨噬细胞库，并且有助于有机体群质种的平衡和对涉及免疫细胞适度复发特异适度的人类自身抗原的细菌直向相合质的敏感适度。受伤害于细菌直系相合质可以引发免疫细胞适度（例如乙酰核酸 Ro60）的引发。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

供参考：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻克天然 Wnt 衍生质来优化临床

Wnt 信号传导间接地是目前用于骨质疏松症的合成细胞内临床的最大限度。2018 年的研究揭示了更多关于小分子支配 Wnt 相关信号传导的文档，包括天然 Wnt 抑制作用抑制作用和在此之后合成细胞内信号间接地，可以用来这两项在于这两项临床隙来的单打独斗。

这两项重大突破：

小分子 Wnt 衍生质在骨之前的回落，这有可能是抗硬化酶临床的合成细胞内发挥作用的平台期缘故，也有可能是抗 Dickkopf 相关酶 1 临床的有限功效的缘故 1-2

Wnt1 信号间接地有可能是一种在此之后胆固醇复合物相关酶 5 (LRP5) 独立的合成细胞内间接地 3

直到从前认为鞘氨醇-1-环氧是烯丙基变异，从前有可能是抗吸收临床的小分子 4

针对经典 Wnt 信号传导的临床隙来的单打独斗有很多：针对胆固醇复合物相关酶 5 (LRP5) 抑制作用的 Wnt 抑制作用 (Wnt/LRP5 抑制作用) 的抗硬化剂临床的初始副发挥作用虽然是合成细胞内的，但会引发天然 Wnt 衍生质的回落，并在后续不同副发挥作用的临床之前被放大。随着间隔时间的很长，这种回落抑制作用了临床的合成细胞内发挥作用，引发「临床平台」。2018 年确定了包含 Wnt 抑制作用和鞘氨醇-1-环氧信号间接地在内的合成（或半合成）信号间接地。这些间接地是否受到天然 Wnt 衍生质回落的限制尚不清楚。攻克 Wnt 衍生质回落的其他方法是受阻多种衍生质或替换成无临床期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

供参考：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-选项适度 JAK 衍生质时代的来临

Janus 酶激酶（JAK）衍生质（jakinibs）通过大量巨噬细胞变异靶向下游信号传导，可合理临床自身强效营养不良和活血适度营养不良。从前已经研发造出在此之后 JAK 衍生质，可以选项适度抑制作用个体 JAK 巨噬细胞间接地，拥有更窄巨噬细胞变异序，但这些衍生质与原有抑制剂相比之下如何？

这两项重大突破：

Filgotinib 是一种 JAK1 选项适度衍生质，在银屑病适度营养不良的临床之前显著，且没有意想不到的可靠度问题 1

非甾体类萘单方的强直适度脊柱炎病患者采用 Filgotinib 显著 2

2 个 III 期临床试验证明选项适度 JAK1-upadacitinib 在 RA 之前的合理适度 3-4

供参考：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

主编： 高薇